LIKOZAM 1 mg-ml, suspension buvable, boîte de 1 flacon ( seringue pour administration orale) de 150 ml

LIKOZAM est une 1,5-benzodiazépine indiquée chez l'adulte pour le traitement symptomatique à court terme (2-4 semaines) de l'anxiété sévère, invalidante ou responsable d'un état de détresse inacceptable.

Dans le traitement des états d'anxiété associés à des troubles affectifs, LIKOZAM doit être utilisé en association avec des traitements adéquats pour le trouble sous-jacent.

Chez les patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques, l'utilisation de benzodiazépines n'est recommandée que pour la prise en charge des symptômes à court terme de l'excitation et de l'agitation. Les benzodiazépines ne possèdent pas de propriétés antipsychotiques.

LIKOZAM peut être utilisé en association avec un autre traitement antiépileptique chez les adultes ou les enfants de plus de 2 ans, lorsque le traitement avec un ou plusieurs antiépileptiques est inefficace: traitement des épilepsies partielles simples ou complexes, avec ou sans généralisation secondaire et traitement de tous les types d'épilepsie généralisée (crises toniques / cloniques, crises myocloniques, crises d'absence).

LIKOZAM ne doit pas être utilisé:

·         Chez les patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l'un des excipients de LIKOZAM mentionnées à la rubrique Liste des excipients.

·         Chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance à l'alcool (risque accru de développement de dépendance).

·         Chez les patients atteints de myasthénie (risque d'aggravation de la faiblesse musculaire).

·         Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (risque d'aggravation).

·         Chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil (risque d'aggravation).

·         Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (risque de déclencher une encéphalopathie).

·         Durant l'allaitement.

·         En cas d'intoxication aigüe à l'alcool ou à des substances agissant sur le SNC.

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation.

LIKOZAM ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans, sauf dans des cas exceptionnels comme traitement antiépileptique, lorsque l'indication d'épilepsie est incontestable.

Avant le traitement des états d'anxiété associés à une instabilité émotionnelle, il est nécessaire d'abord de déterminer si le patient souffre d'un trouble dépressif nécessitant un traitement associé ou un traitement différent. En effet, chez les patients souffrant d'anxiété associée à une dépression, LIKOZAM doit être utilisé uniquement en association avec un traitement concomitant adéquat. L'utilisation de benzodiazépines seules (telles que LIKOZAM) en monothérapie, peut majorer le risque de suicide chez ces patients.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Passage d'une formulation à une autre

Chez certains individus prenant LIKOZAM, le médicament atteint des niveaux plasmatiques plus élevés que ceux observés pour la même dose de clobazam prise sous forme de comprimé. Cela peut conduire à un risque accru de dépression respiratoire et de sédation, particulièrement lors du passage à ce médicament à partir de comprimés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors du passage d'une formulation de clobazam à l'autre, car la Cmax moyenne après administration d'une dose unique de formulation en suspension est supérieure à celle observée pour la formulation en comprimés.

Population pédiatrique

Des données concernant l'utilisation du produit chez les patients âgés de moins de 2 ans ne sont pas disponibles. Par conséquent, pour toute administration pour le traitement de l'épilepsie chez les enfants de moins de 2 ans, une évaluation minutieuse et la mise en place d'un suivi étroit par le médecin est nécessaire. Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.

Alcool et autres dépendances

Il est recommandé aux patients de ne pas boire d'alcool pendant leur traitement avec le clobazam (augmentation du risque de sédation et d'autres effets indésirables) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les benzodiazépines, y compris le clobazam, doivent être utilisées avec extrême précaution chez les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique.

Risque lié à l'utilisation concomitante d'opioïdes

L'utilisation concomitante de LIKOZAM et d'opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que LIKOZAM avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.

Si la décision de prescrire du clobazam en même temps que des opioïdes est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tolérance

Une diminution de l'effet anxiolytique des benzodiazépines peut survenir au bout de quelques semaines, suite à l'utilisation répétée du médicament pendant quelques semaines.

En cas d'utilisation de benzodiazépines, y compris de clobazam, pour le traitement de l'épilepsie, il convient de tenir compte de la possibilité d'une diminution de l'effet antiépileptique (développement de la tolérance) pendant le traitement.

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises avec le clobazam. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques utilisés en association, d'une progression de la maladie ou d'un effet paradoxal.

Dépendance

Tout traitement par des benzodiazépines et apparentés, y compris le clobazam, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entrainer un état de pharmacodépendance physique et psychique pour ces produits. Le risque de développer une dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement ; il est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents de dépendances médicamenteuses, d'abus d'alcool ou de toxicomanie. Par conséquent, la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Quand il existe une dépendance physique, l'arrêt brutal du traitement peut entrainer des symptômes de sevrage (ou phénomène de rebond). Ceux-ci comprennent des maux de tête, des douleurs musculaires, une insomnie, une anxiété extrême, une tension, une nervosité, une confusion et une irritabilité. D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissements et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, convulsions et crises d'épilepsie.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Un syndrome de sevrage peut également se produire lors du passage brusque d'une benzodiazépine à longue durée d'action (par exemple, LIKOZAM) à une benzodiazépine à courte durée d'action.

Effet rebond sur l'insomnie et l'anxiété : A l'arrêt du traitement, un syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation des troubles qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Il peut être accompagné par d'autres réactions telles que des sautes d'humeur, de l'anxiété ou des troubles du sommeil et de l'agitation. Puisque le risque de syndrome de sevrage ou de rebond est plus élevé lorsque le traitement est arrêté brusquement, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement.

Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, des symptômes de sevrage peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Cela n'est pas attendu avec le clobazam, compte-tenu de sa longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'utilisation prolongée de benzodiazépines à longue durée d'action (comme LIKOZAM), il est important de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine de courte durée d'action, des symptômes de sevrage pouvant survenir. 

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Durée du traitement :

La durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement ne doit pas être prolongé sans réévaluation de la situation. Au début du traitement, le patient doit être informé de la durée limitée du traitement et de la diminution progressive de la dose. En outre, il est important que le patient soit conscient de la possibilité d'un effet rebond, afin de ne pas être inquiété par ces symptômes lorsqu'ils se produiront, à l'arrêt du traitement.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Les benzodiazépines peuvent entrainer une amnésie antérograde, ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices qui apparaissent  le plus souvent dans les heures qui suivent l'administration du produit. Pour limiter ce risque, les patients doivent s'assurer d'avoir un sommeil continu de 7 à 8h (voir aussi rubrique Effets indésirables).

Réactions paradoxales et psychiatriques

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques. 

Troubles du comportement

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Des réactions telles que l'aggravation de l'insomnie, impatience, agitation, nervosité,  irritabilité, agressivité, délire, colères, cauchemars, idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, psychoses, comportement inapproprié désinhibition avec impulsivité, euphorie, irritabilité, amnésié antérograde, suggestibilité et autres effets comportementaux indésirables sont associés à l'utilisation des benzodiazépines. Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de comportement inhabituel pour le patient, comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient, conduites automatiques avec amnésie post-événementielle. La survenue de celles-ci impose l'arrêt du traitement.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Grossesse

Compte-tenu des données disponibles, par mesure de prudence, l'utilisation de clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).    

Modalités d'arrêt progressif du traitement    

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une susceptibilité accrue à des réactions telles que somnolence, sensations ébrieuses, faiblesse musculaire, pouvant favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Une réduction de la dose est recommandée.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome de Lyell également appelé  nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées après commercialisation du clobazam chez les enfants et les adultes. La plupart des cas ont été rapportés lors de l'emploi concomitant du clobazam et d'autres antiépileptiques, connus pour entraîner des réactions cutanées sévères.

Le SSJ/NET peuvent conduire à une issue fatale. L'apparition de signes ou symptômes liés à ces réactions cutanées sévères doit être étroitement surveillée chez les patients, particulièrement durant les 8 premières semaines de traitement ou lors de la réintroduction du traitement après une période d'arrêt. Si un SSJ/NET est suspecté, le clobazam doit être arrêté immédiatement, ne plus être ré-administré et une alternative thérapeutique doit être considérée (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance respiratoire

La fonction respiratoire doit être surveillée chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire sévère  chronique ou aigüe et une réduction de la dose de clobazam peut être nécessaire. Le clobazam est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire sévère (voir rubrique Contre-indications).

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, la réponse clinique et la sensibilité aux effets indésirables sont augmentées. Une diminution de la dose peut être nécessaire. Dans le cas d'un traitement de longue durée, les fonctions hépatique et rénale doivent être régulièrement contrôlées. Les benzodiazépines ne sont pas indiquées en cas d'insuffisance hépatique sévère, car elles peuvent déclencher une encéphalopathie.

Faiblesse musculaire

Le clobazam peut provoquer une faiblesse musculaire. Par conséquent, chez les patients présentant une faiblesse musculaire préexistante ou une ataxie cérébelleuse ou spinale, une surveillance particulière est indispensable et une réduction de la dose peut être nécessaire. Le clobazam est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie grave.

Dépression et troubles de la personnalité

Des effets désinhibiteurs peuvent se manifester de diverses manières. Le traitement peut majorer les risques suicidaires chez les patients qui sont déprimés. Il peut également majorer un comportement agressif envers soi-même ou envers autrui. II est donc nécessaire d'être très prudent dans la prescription de benzodiazépines chez les patients atteints de troubles de la personnalité.

Certaines études épidémiologiques montrent une augmentation de l'incidence des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides chez les patients dépressifs ou non, et traités par des benzodiazépines et autres hypnotiques, y compris le clobazam. Cependant, le lien de causalité n'a pas été établi (voir rubrique Effets indésirables).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur, les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les individus métaboliseurs lents pour le CYP2C19, une augmentation des niveaux du métabolite actif N-desméthylclobazam est attendue en comparaison des métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire (par exemple : posologie initiale faible puis augmentation progressive de la posologie) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante de cannabidiol

L'utilisation concomitante de clobazam avec des médicaments ou produits non-médicamenteux, contenant du cannabidiol, peut entraîner une exposition accrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), conduisant à une augmentation des cas de somnolence et de sédation. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire. Les produits non-médicamenteux contenant du cannabidiol ne doivent pas être pris en association avec le clobazam car ils contiennent des quantités inconnues de cannabidiol et sont d'une qualité inégale (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Mises en garde liées aux excipients

·         Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par ml ce qui équivaut à 0,12 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

·         Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) et peut provoquer des réactions allergiques.  Cette allergie peut survenir quelque temps après le début du traitement.

·         Ce médicament contient 0,3 g de maltitol liquide (E965) pour 1ml. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne devraient pas prendre ce médicament.

·         Ce médicament contient 6,21 mg de propylène glycol (E1520) pour 1 ml. L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante : très fréquent (= 1/10), fréquent (= 1/100, < 1/10), peu fréquent (= 1/1 000, < 1/100), rare (= 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·         Fréquent : diminution de l'appétit.

Affections psychiatriques

·         Fréquent : irritabilité, agressivité, nervosité, dépression (une dépression préexistante peut parfois être révélée), tolérance au médicament (en particulier lors de traitement prolongé) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), agitation.

·         Peu Fréquent : troubles du comportement, confusion, anxiété, délire, cauchemars, perte de la libido (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).

·         Fréquence indéterminée : dépendance physique et psychiques (surtout lors d'une utilisation prolongée) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), mêmes à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou rebond à l'arrêt du traitement, insomnie d'endormissement, hallucinations, colère, trouble psychotique, mauvaise qualité du sommeil, idées suicidaires.

Affections du système nerveux

·         Très fréquent : somnolence, en particulier chez le sujet âgé, au début de traitement et lorsque des doses élevées sont utilisées.

·         Fréquent : sédation, baisse de vigilance, sensations ébrieuses, trouble de l'attention, trouble de l'élocution / dysarthrie / trouble de la parole (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible), céphalées, tremblements, ataxie.

·         Peu fréquent : Troubles des émotions, amnésie (parfois associée à un trouble du comportement), troubles de la mémoire, amnésie antérograde (à doses normales, mais particulièrement à fortes doses).

·         Fréquence indéterminée : troubles cognitifs, altération de l'état de conscience (particulièrement chez le sujet âgé, parfois associée à des troubles respiratoires), nystagmus (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé), trouble de la marche et autres fonctions motrices (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).

Affections oculaires

·         Peu fréquent : diplopie (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·         Fréquence inconnue : dépression respiratoire (en particulier à fortes doses), insuffisance respiratoire (en particulier chez les patients ayant une fonction respiratoire diminuée préexistante, par exemple chez les patients asthmatiques ou atteints de lésions cérébrales) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections gastro intestinales

·         Fréquent : bouche sèche, nausées, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·         Peu fréquent : rash.

·         Fréquence inconnue : réactions photosensibles, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique (dont quelques cas d'issue fatale)).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·         Fréquence inconnue : spasmes musculaires, faiblesse musculaire.

Troubles généraux et réaction au site d'administration

·         Très fréquent : asthénie, surtout en début de traitement et lorsque des doses élevées sont utilisées.

·         Fréquence inconnue : réponse lente aux stimuli, hypothermie.

Investigations

·         Peu fréquent : prise de poids (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

·         Peu fréquent : chute.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :  https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Pour limiter le risque d'amnésie antérograde, informer les patients qu'ils doivent s'assurer d'avoir un sommeil continu de 7 à 8h.

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3°ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs foetaux et une variabilité du rythme cardiaque foetal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte-tenu de ces données,

·         par mesure de prudence, l'utilisation de clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

·         si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse, les femmes doivent être informées des risques et la nécessité du traitement doit être réévaluée.

Si après réévaluation, un traitement par clobazam s'avère réellement nécessaire, il conviendrait,

·         en début de grossesse : d'utiliser la dose minimale efficace et d'instaurer une surveillance prénatale spécialisée notamment orientée sur face.

·         en fin de grossesse, d'éviter de prescrire des doses élevées et de mettre en place une surveillance du nouveau-né, en tenant compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le clobazam est excrété en quantité importante dans le lait maternel (> 10 % de la dose maternelle ajustée sur le poids corporel). Des effets indésirables (sédation, difficultés de succion, mauvaise prise de poids, syndrome de sevrage, troubles respiratoires) ont été observés chez les nouveau-nés allaités de mères traitées. Par conséquent, clobazam est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies des spermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à la forte dose (750mg/kg/jour).

Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets du clobazam sur la fertilité humaine.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs, et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazipine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Associations déconseillées

Alcool

La consommation concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et donc augmenter les effets du clobazam, par exemple la sédation (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

En particulier lorsque le clobazam est administré à dose élevée, une augmentation de l'effet dépressif central peut se produire en cas d'utilisation concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d'anxiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques, d'anticonvulsivants, d'anesthésiques et de sédatifs antihistaminiques. Une attention particulière est également nécessaire lorsque le clobazam est administré dans les cas d'intoxication avec de telles substances ou au lithium.

Oxybate de sodium

L'utilisation concomitante d'oxybate de sodium participe à la majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Association faisant l'objet de précautions d'emploi

Stiripentol

Le stiripentol augmente les taux plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif N­ desméthylclobazam, avec risque de surdosage par inhibition du CYP3A et du CYP2C19. La surveillance des taux sanguins de clobazam et de son métabolite actif est recommandée, avant l'instauration du stiripentol, puis lorsque la nouvelle concentration à l'état d'équilibre est atteinte, c'est-à-dire après 2 semaines environ.

Une surveillance clinique, un dosage plasmatique, lorsque cela est possible, du clobazam associé au stiripentol est recommandée et un ajustement de la dose peut être nécessaire.

.Association à prendre en compte

Opioïdes :

L'utilisation concomitante de benzodiazépines, telles que le clobazam, avec des opioïdes augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma voire de décès en raison d'un effet dépresseur additionnel sur le système nerveux central (SNC). La dose et la durée du traitement concomitant doivent être limitées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Anticonvulsivants

L'ajout de clobazam à des médicaments anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne, acide valproïque) peut provoquer une variation des taux plasmatiques de ces médicaments. S'il est utilisé en association dans l'épilepsie, la posologie de LIKOZAM doit être déterminée en surveillant l'EEG et la concentration plasmatique des autres médicaments contrôlés.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent causer une augmentation de la conversion métabolique du clobazam en métabolite actif, le N-desméthylclobazam.

IMAO

L'administration concomitante de médicaments inhibant le système monooxygénase, tels que la cimétidine et l'érythromycine, peut augmenter les effets de clobazam.

Analgésiques narcotiques

Si le clobazam est utilisé en association avec les analgésiques narcotiques, une euphorie accentuée peut être possible, ce qui peut conduire à accroître de la dépendance psychologique.

Myorelaxants

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et du protoxyde d'azote peuvent être renforcés.

Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et / ou cardiaque.

Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Inhibiteurs du CYP 2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner une exposition accrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam.

Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire lorsqu'il est administré en association avec un des inhibiteurs puissants (par exemple, fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple, l'oméprazole) du CYP2C19 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante du clobazam et du cannabidiol

Quand le cannabidiol et le clobazam sont administrés de façon concomitante, il se produit des interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles. Sur la base d'une étude sur des volontaires sains, une augmentation des taux (3 à 4 fois) de N-desméthylclobazam (N-CLB, un métabolite actif du clobazam) peut se produire, lorsqu'il est combiné au cannabidiol, probablement due à l'inhibition du CYP2C19. L'augmentation des taux systémiques de ces substances actives peuvent conduire à une augmentation des effets pharmacologiques et une augmentation des effets indésirables du médicament. L'utilisation concomitante du cannabidiol et du clobazam augmente la fréquence des cas de somnolence et de sédation. Une diminution de la posologie en clobazam doit être considérée si la somnolence ou la sédation sont ressenties, quand le clobazam est coadministré avec du cannabidiol.

Substrats du CYP 2D6

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. Un ajustement posologique des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire.

Posologie

Si de faibles doses sont requises, la présentation à 1 mg/ml est la plus appropriée. Si de fortes doses sont requises, la forme à 2 mg/ml est la présentation la plus appropriée.

Traitement de l'anxiété

Adultes

La dose anxiolytique habituelle pour les adultes est de 20 à 30 mg par jour en doses fractionnées ou en une seule dose administrée au coucher. Des doses allant jusqu'à 60 mg par jour ont été utilisées dans le traitement de patients adultes atteints d'anxiété sévère.

La plus faible dose qui permet de contrôler les symptômes doit être utilisée. Après amélioration des symptômes, la dose peut être réduite.

LIKOZAM ne doit pas être utilisée pendant plus de 4 semaines. L'utilisation chronique à long terme comme anxiolytique n'est pas recommandée. Dans certains cas, une extension au-delà de la période maximale de traitement peut être nécessaire ;

Le traitement ne doit pas être prolongé sans une réévaluation de l'état du patient par un spécialiste. Il est fortement recommandé d'éviter des périodes prolongées de traitement ininterrompu, car elles peuvent entraîner une dépendance.

Le traitement doit toujours être arrêté progressivement. La période de diminution des doses peut être plus longue chez les patients qui ont pris LIKOZAM pendant une longue période.

Personnes âgées

Pour traiter l'anxiété chez les personnes âgées qui sont plus sensibles aux effets des agents psychoactifs, des doses de 10-20 mg par jour peuvent être utilisées. Le traitement nécessite des doses initiales faibles et une augmentation graduelle de la dose sous observation attentive.

Traitement de l'épilepsie, en association avec un ou plusieurs autres antiépileptiques

Adultes

Dans l'épilepsie, une dose initiale de 20 à 30 mg/jour est recommandée, en augmentant le cas échéant jusqu'à un maximum de 60 mg par jour.

Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à faibles doses et l'augmentation des doses doit être progressive, sous surveillance médicale attentive.

Patients pédiatriques de plus de 2 ans

Les doses de LIKOZAM doivent être adaptées individuellement. Elles peuvent être prises en une fois ou fractionnées en 2 à 3 prises par jour, en conservant la même dose totale.

Le patient doit être réévalué après une période ne dépassant pas 4 semaines, puis régulièrement toutes les 4 semaines afin de décider de la nécessité de poursuivre le traitement. Si un phénomène de tolérance pharmacologique apparaît, il peut être bénéfique de suspendre le traitement pour le reprendre ensuite à faible dose. En cas d'arrêt, un arrêt brutal du traitement pouvant augmenter le risque de phénomène de sevrage ou de phénomène de rebond, il est recommandé de diminuer progressivement la dose (y compris chez les patients qui répondent mal au traitement).

Lorsqu'il est prescrit à des enfants, le traitement doit être instauré avec des doses initiales faibles qui seront progressivement augmentées sous surveillance médicale attentive. Le clobazam est généralement instauré à faible dose, souvent 5 mg/j ou de 0,1 mg/kg/j pour les patients plus jeunes, puis la dose est augmentée progressivement par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/j à intervalles de 7 jours, jusqu'à l'obtention d'une dose minimale efficace ou l'apparition d'effets secondaires. Des études ont suggéré qu'une titration lente contribue à éviter les effets indésirables et que lorsque des effets secondaires surviennent, ils peuvent être réduits ou éliminés en diminuant la dose.

Le schéma de titration présenté ci-après a été proposé dans la littérature afin de tenir compte de la grande variabilité du métabolisme liée à la maturation du système P450, en particulier en présence d'inducteurs et d'inhibiteurs, et doit être utilisé avec une augmentation de la dose de 0,1 à 0,2 mg/kg chaque semaine jusqu'à la dose cible.

Une dose d'entretien de 0,3 à 1 mg/kg de poids corporel par jour est habituellement suffisante.

La suspension buvable est particulièrement recommandée pour les enfants et les adultes ayant des difficultés à avaler, car elle permet un dosage sûr et précis.

LIKOZAM ne doit pas être utilisé comme traitement antiépileptique chez les enfants de 6 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu'il existe une indication manifeste. La dose initiale dans ces indications exceptionnelles doit être la plus faible (0,1 mg/kg/j) et la plus grande prudence s'impose pour la titration, qui ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg/j car, dans cette population, les voies de métabolisation du clobazam risquent de ne pas être entièrement développées. À ce jour, aucune recommandation posologique précise ne peut être émise pour cette population.

Insuffisance hépatique et rénale

Le traitement nécessite des doses initiales faibles et une augmentation graduelle de la dose sous observation attentive quel que soit le groupe d'âge du patient.

Mode d'administration

Voie orale uniquement.

Une fois que la dose efficace de clobazam a été atteinte, les patients doivent maintenir leur traitement; la prudence s'impose en cas de changement entre différentes formulations. (Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Passage d'une formulation a une autre).

Ce produit peut se sédimenter pendant le stockage. Bien agiter le flacon avant emploi.

LIKOZAM peut être pris avec ou sans aliments.

Avant ouverture : 3 ans

Après ouverture : 28 jours

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas réfrigérer, ni congeler.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou à des boissons.

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence au coma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire au décès.

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé que la participation éventuelle d'agents multiples soit prise en considération.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, les vomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient. En alternative, si le patient est inconscient, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucun intérêt à vider l'estomac, du charbon activé pourra être administré afin de réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L'élimination secondaire de clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse) est inefficace.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

Classe pharmacothérapeutique : Anxiolytiques, code ATC : N05BA09.

Le clobazam est une 1,5-benzodiazépine, et son activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle des autres composés de cette classe :

·         Myorelaxante

·         Anxiolytique

·         Sédative

·         Hypnotique

·         Anticonvulsivante

·         Amnésique

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique d'une unité centrale du complexe de récepteurs macromoléculaires « GABA-OMÉGA ». Également connus comme BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

En doses uniques allant jusqu'à 20 mg, ou en doses fractionnées allant jusqu'à 30 mg, le clobazam n'affecte pas les fonctions psychomotrices, les performances motrices, la mémoire ou les fonctions mentales supérieures.

Absorption

Après administration orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques (Tmax) est de 0,5 à 4,0 heures.

Dans une étude de bioéquivalence, randomisée, croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de LIKOZAM 2 mg/ml suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration en dose unique d'un comprimé de 10 mg de référence (Cmax moyenne 263,1±54,38 ng et 224,00±22,96 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 %.

Distribution

Après administration d'une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à 4 heures.

Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 102 L, et est indépendant de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à 90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2-3 fois à l'état d'équilibre tandis que le métabolite actif N­ desméthylclobazam (N-CLB) s'accumule environ 20 fois après administration de clobazam répétée deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 2 semaines.

Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une ultérieure biotransformation dans le foie pour former le 4-hydroxy-N­ desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de 59 % des valeurs de Cmax pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la Cmax. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement importants.

Élimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à 36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique et élimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ 80 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine et environ 11 % dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.

Population à risque

Personnes âgées

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il est important de diminuer la dose.

Insuffisance hépatique

Il y a une diminution de la clairance totale.

Le clobazam a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des machines. Une sédation, une amnésie, des troubles de la concentration, et des troubles de la fonction musculaire sont susceptibles de diminuer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité d'un trouble de la vigilance peut être accrue (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament peut altérer les fonctions cognitives et peut affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être avertis de ce qui suit :

·         Le médicament est susceptible d'affecter votre capacité à conduire.

·         Ne conduisez pas tant que vous ne savez pas comment vous réagissez à ce médicament.

Toxicité chronique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat avec administration quotidienne de clobazam par voie orale de 12 à 1000 mg/kg, l'activité spontanée était réduite de manière dose-dépendante, alors qu'une dépression respiratoire et une hypothermie étaient observées à la dose la plus élevée. Une sédation, une somnolence, l'ataxie et des tremblements dose-dépendants étaient évidents chez les chiens ayant reçu des doses orales quotidiennes de clobazam de 2,5 à 80 mg/kg, et ces effets étaient presque complètement inversés au cours de l'étude. Des effets dose-dépendants similaires ont été observés chez des singes après l'administration orale quotidienne de 2,5 à 20 mg/kg.

Toxicité reproductive

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies des spermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à la forte dose (750mg/kg/jour). Les études de toxicité reproductive chez la souris, le rat et le lapin n'ont révélé aucun potentiel tératogène après administrations quotidiennes de clobazam allant jusqu'à 100 mg/kg.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le clobazam n'est pas génotoxique et n'entraine pas la formation de tumeurs. Les adénomes folliculaires étaient significativement augmentés chez les rats sous haute dose de clobazam (100 mg/kg). Contrairement à d'autres espèces (souris, chien, singe), le clobazam est connu pour activer la glande thyroïde chez les rats comme d'autres agents contenant des benzodiazépines. Aucun effet sur la fonction thyroïdienne humaine n'a été observé à des doses cliniquement pertinentes (20-80 mg).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

Suspension buvable.

La coloration de la suspension est blanc cassé.

Flacon : Ambré (verre de type III)

Système de fermeture : HDPE, EPE ouaté, fermeture sécurisée pour les enfants

Taille des présentations : 150 ml

Seringue : Corps en polypropylène et piston en HDPE, d'une capacité de 5 ml

Adaptateur de flacon : Polyéthylène à basse densité. L'adaptateur du flacon n'est pas pré-installé.

Clobazam............................................................................................................................... 1 mg

Pour 1 ml.

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) (1,32 mg), parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (0,33 mg), maltitol liquide (E965) (0,3 g), propylène glycol (E1520) (6,21 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Silicate d'aluminium et de magnésium, acide citrique monohydraté (E330), phosphate disodique dihydraté, émulsion de siméthicone, sucralose (E955), polysorbate 80 (E433), arôme de masquage (contient du propylène glycol (E1520)), arôme framboise 545724E (contient du propylène glycol (E1520)), gomme xanthane (E415), parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) (conservateur), parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (conservateur), maltitol liquide (E965), eau purifiée.